José Sierra Vázquez. Psicólogo. CAIT Ayuntamiento de Osuna.

El Síndrome de Rett es una alteración neurogenética del desarrollo que afecta principalmente a niñas durante las primeras etapas de la vida y que se caracteriza por la pérdida de habilidades motoras y del habla, conduciendo a una severa y compleja discapacidad. Es poco frecuente, afectando aproximadamente 1 en cada 10.000-15.000 niñas.  El Síndrome de Rett posee un marcador biológico en la mutación del gen MECP2, que es una de las causas conocidas más frecuentes de retraso mental grave en el sexo femenino. La función del gen MECP2 reprime la transcripción y también regula la expresión dinámica de otros genes en las neuronas. Por ello,  existe una alteración de la plasticidad neuronal, una disfunción de las neuronas aminérgicas con fallos en la sinaptogénesis y una detención del desarrollo neuronal, alteraciones todas ellas complejas, para las que también existen otros genes implicados. Se han descubierto mutaciones en este gen en aproximadamente un 80% de los casos comprobados que presentan la forma clásica del Síndrome de Rett. También se encontraron mutaciones en el gen MECP2 en aproximadamente un tercio de los casos de Síndrome de Rett no clásicos e incluso en otras alteraciones (mujeres con retraso mental leve o profundo, autismo e incluso encefalopatía neonatal o con un cuadro clínico similar al del Síndrome de Rett). Los tratamientos actuales se han enfocado en dar un alivio sintomático y no curativo.  Se espera que en el futuro el avance de la terapia génica y un screening genotípico accesible de manera masiva pueda detectar y prevenir la aparición de la enfermedad mediante la regulación directa de la proteína MeCP2.

En el año 1965, en la sala de espera de la consulta del hospital donde trabajaba  el Dr. Rett en Viena, varías familias esperaban que les llegara su turno para la consulta. Parece ser que el Dr. Rett,  tal como él cuenta, se fijó en dos niñas, cercanas la una a la otra, que presentaban la misma sintomatología en medio de aquella aglomeración de padres e hijos. Pero mi padre, siempre me ha contado la historia a su manera, tal y como se la contó el propio Dr. Rett, y recuerda que fue la enfermera del Dr. Rett, llamada Martha, quién observó a dos niñas con trastornos graves, que parecían reflejarse la una a la otra mientras no dejaban de realizar la estereotipia clásica del lavado de mano. La enfermera informó al doctor: “Dr. Rett, en la sala de espera hay dos niñas haciendo los mismos movimientos raros con las manos”. Después de explorarlas una tras otra, descubrió que sus historias clínicas y de desarrollo eran sorprendentemente similares. El Dr. Rett y la enfermera comenzaron a revisar las historias de sus pacientes atendidos, llegando a encontrar hasta seis niñas con un cuadro clínico similar. Desde ese momento, Rett supo con absoluta seguridad que todas presentaban la misma alteración.

Rett convencido de que debían existir más niñas con esta alteración en el desarrollo, se puso manos a la obra y llegó a identificar 31 niñas en apenas un año. Publicó su descubrimiento en una revista médica austriaca (“Wiener Medizinisch Wochenshrift”) con el título “Un cuadro de atrofia cerebral e hiperamonemia” en 1966. Era una revista de poco alcance en lengua alemana, por lo que su artículo no tuvo mucha difusión y pasó desapercibido entre sus colegas neurólogos pediátricos. Rett, conocedor del poco impacto que tendría su artículo en el resto del mundo, elaboró una película documental y un poster que presentó en diferentes congresos pediátricos por toda Europa para llamar la atención sobre lo que había descubierto.

El artículo del Dr. Rett quedó en el olvido, por un lado, por publicar en alemán y, por otro, el hecho de que tuviera la hiperamonemia como primera característica del síndrome tampoco ayudó, sobre todo, cuando poco después de la publicación original, se descubrió que la hipótesis de la hiperamonemia resultó ser causada por un error en el laboratorio, provocando la desconfianza y cuestionamiento de su trabajo dentro sus compañeros médicos. Rett no bajó los brazos y se mantuvo firme en la creencia de esta nueva y diferente entidad clínica.

Casi al mismo tiempo, Bengt Hagberg, un reconocido neuropediatra sueco tuvo la oportunidad de evaluar a una niña de 3 años con todos los síntomas y signos que más tarde fueron reconocidos como idénticos a los descritos por Rett. Poco a poco, fue identificando a más niñas con las mismas características, denominando a este síndrome “Morbus Vesslan” (usando el apellido de la primera niña que identificó: Anne-Marie Vesslund).

En 1978, sin tener ningún conocimiento de las aportaciones del Dr. Rett,  Ishikawa y colegas de Japón describieron, en una breve nota, a tres niñas con los mismos síntomas y signos clínicos descritos por Rett. Esta publicación también pasó desapercibida.

En 1980, Karín Dias, una neuropediatra portuguesa, invitó a Bent Hagberg a dar una conferencia sobre parálisis cerebral.  En la pausa del café, Dias y Hagberg dieron un paseo por los jardines del edificio, Dias sin tener conocimiento de publicaciones anteriores, le preguntó a Hagberg si alguna vez había visto a una niña con parálisis cerebral que presentara estereotipias manuales continuas. En aquel momento tenía cuatro casos parecidos. Hagberg  respondió que había observado ese cuadro clínico en ambos sexos, pero como la Dra. Dias insistía en que el cuadro clínico sólo aparecía en niñas, Hagberg  se comprometió a revisar las historias clínicas de sus registros de vuelta en Suecia. Pasado un tiempo, Bent Hagberg  escribió a la Dra. Dias una carta confirmando que solo había encontrado mujeres con las características mencionadas durante su conversación en Portugal (Tomado de T. Tamudo).

En 1980, Hagberg  había conseguido identificar a 16 niñas con este cuadro realizando una  presentación clínica del “Morbus Vesslan” en un Congreso de Neurología Infantil celebrado en Mánchester, lo que supuso que un grupo de asistentes reconocieran ese cuadro clínico en sus pacientes. Jean Aicardi, un reconocido neurólogo pediátrico francés, asistió a dicho congreso y le comentó a Hagberg que él también había atendido a varias niñas con las mismos características clínicas. Mi padre siempre me ha contado en esta parte de la historia, que fue un neuropediatra que trabajaba con de Aicardi, el Dr. Chevrie (marido de Claude Chevrie-Muller, autora junto a Dr. Narbona del mejor libro sobre el lenguaje del niño escrito en nuestro país), quién dijo que este cuadro clínico ya había sido publicado, al encontrar la primera descripción en ingles del síndrome de Rett que apareció en el Handbook of Clinical Neurology (1977): “Dr. Aicardi, todo esto ya está descrito por un tal Dr. Rett”. Así fue como poco antes de la esencial y famosa primera publicación internacional, que daría a dar conocer el síndrome de Rett a la comunidad científica, en la que también participó Aicardi, cambiaron el nombre del articulo y los autores mostrando el reconocimiento a su descubridor original, Andreas Rett.

En 1982 el Dr. Bengt Hagberg presentó una descripción clínica detallada de 35 casos de Síndrome de Rett en la reunión de la Federación Europea de Neuropediatría celebrada en Norwinherhout (Holanda). Esta presentación proporcionó unos criterios clínicos que ayudaron a establecer las bases para el diagnóstico del síndrome.

Bengt Hagberg y Andreas Rett coincidieron en una conferencia en Toronto. Tuvo que ser un encuentro emocionante. Hagberg dio una charla sobre los casos que llevaba tiempo estudiando y a punto de publicar, haciendo mención a la estereotipia del lavado de manos. Rett, rápidamente reconoció el papel tan importante que jugaría Hagberg en la historia de este síndrome y le invitó a Viena para compartir y evaluar sus casos de forma conjunta.

En 1982 la Dra. Nomura conoció por primera vez al Dr. Rett y en ese momento ya tenía cuatro pacientes identificados con las características clínicas. Rett le ayudo e influyó mucho en su trabajo y también al Dr. Segawa, compartiendo conocimientos y reuniones regulares. En marzo de 1988, Rett visitó la Clínica Neurológica para niños de Segawa. El Dr. Nomura y el Dr. Segawa organizaron un simposio para muchos médicos e investigadores japoneses, abriendo vías de investigación sobre las anomalías del sueño y la locomoción en el síndrome de Rett.

En 1983 se publica por primera vez en inglés, en una prestigiosa revista de neurología (Annals of Neurology), el Informe Clínico Internacional de 35 niñas diagnosticadas en Suecia, Francia y Portugal, llevado a cabo por Hagberg, Aicardi, Dias y Ramos. El título completo de esta publicación fue: Un síndrome progresivo de autismo, demencia, ataxia y pérdida del uso intencional de la mano en niñas: síndrome de Rett. El reconocimiento al Dr. Rett por parte del equipo internacional es un gesto de honradez y una muestra de un profundo aprecio académico por su contribución temprana a este síndrome. Este artículo cambio la historia del síndrome, dando a conocer y despertando el interés en todo el mundo científico y médico, como demuestran los casi 300 artículos publicados en los siguientes ocho años sobre el síndrome de Rett y una serie de conferencias internacionales, que tuvieron lugar en Viena, Estados Unidos y Japón.

En 1984 se celebró la Segunda Conferencia Internacional del Síndrome de Rett en Viena, organizada por el Dr. Rett, donde también estuvo presente Bengt Hagberg. Este encuentro sirvió para establecer los criterios de inclusión y exclusión para el diagnóstico y supuso un encuentro de médicos e investigadores de Europa, Japón y Estados Unidos, donde se desencadenó un auge de la actividad clínica e investigación.

En Estados Unidos a principios de los años 80, sólo tres médicos estadounidenses conocían el Síndrome de Rett, Vanja Holm de Seattle, que había visitado Suecia y aprendió del síndrome de Rett de la mano de Begt Hagberg, Mary Coleman de Washington D.C., que asistió a un congreso médico en París en 1983 y allí conoció el Síndrome de Rett y Alan Percy en Houston, que ese mismo año, fue contactado por la pediatra Ina Desmond, que había recibido una carta de una pediatra local, Marlene McAlevy, con una copia del artículo publicado en Annals of Neurology y una solicitud para revisar la historia de una niña. Alan visitó a la familia y confirmo la presencia del cuadro clínico. Alan gestionó el ingreso de la niña e invito a otros neurólogos y residentes a modo de sesión clínica. Poco después, se identificaron varias niñas más en toda Texas, incluyendo a una niña a la que Alan había evaluado por retraso neurológico años antes. Curiosamente, esta niña fue atendida por Huda Zoghbi durante su rotación de genética, quién informó a Alan que debía ser reevaluada. (Tomado de Alan Percy).

Alan contacto con Bengt Hagberg, a quien conoció hacía muchos años antes cuando era estudiante de medicina. Hagberg puso a Alan en contacto con Rett, quien a su vez lo invitó a la segunda Conferencia sobre el Síndrome de Rett en Viena en 1984, a la que asistió acompañado de colegas estadounidenses como Vanja Holm y Hugo Moser.

En 1984, Kathy Hunter, madre de una niña con síndrome de Rett (el caso número 56 en el mundo), comienza desde la mesa de su cocina a plasmar el gran esfuerzo, llevado a cabo junto a otros padres y el apoyo de Hugo Moser, por organizar a las familias de personas con este síndrome en EEUU, fundando la Asociación Internacional del Síndrome de Rett, que fue un soporte fundamental por sus actividades destinadas al conocimiento e investigación del síndrome. En 1985 año, se creó la Asociación Rett en el Reino Unido por Yvonne Milne. Estas dos extraordinarias madres Rett estuvieron en Viena y ambas mantuvieron una entrañable amistad con el Dr. Rett. Kathy Hunter fue autora del Manuel del Síndrome de Rett (1999), que se convirtió en libro de cabecera para todas las asociaciones de Rett del mundo.

En 1985 Hugo Moser organiza una reunión pionera sobre el Síndrome de Rett en la Universidad John Hopkins de Baltimore. Entre los asistentes se encontraban Andreas Rett, Bengt Hagberg, Alan Percy y Huda Zoghbi. También, estaba el Dr. Hanefeld, cuyo nombre se menciona, a veces, en la literatura para referirse a la variante atípica de Rett de convulsiones tempranas. Esta reunión llevó un aumento del conocimiento del síndrome y sus formas de manifestación clínica. La Asociación Internacional del Síndrome de Rett aprovecho esta visita del Dr. Rett para que examinara a 42 niñas que habían sido diagnosticadas como casos potenciales del Síndrome de Rett. La presencia de Rett en EEUU sirvió para consolidarse como mayor experto en la materia a nivel mundial, pero en esta parte de la historia mi padre cuenta que fue una entrevista que le hicieron en cadenas televisivas estadounidense presentando películas de niñas con sus típicas estereotipias, lo que consiguió que al día siguiente se multiplicaran los casos de Rett por toda América. La figura de Rett en EEUU supuso un golpe de fuerza más a la investigación del síndrome de Rett.

Huda Zoghbi nació en Beirut (Líbano), comenzó sus estudios de medicina en su país pero la guerra civil le obligo a emigrar a EEUU, donde obtuvo el título de doctora en medicina. Su intención era especializarse en cardiología pediátrica, pero su rotación por neurología infantil le hizo cambiar de opinión. En 1983, realizaba la residencia de neurología infantil en Houston cuando conoció el síndrome de Rett gracias al artículo de Hagberg publicado ese mismo año. Al poco tiempo, atendió a dos niñas con los síntomas clásicos de Rett. Al revisar los historiales médicos, encontró más casos de síndrome de Rett que habían sido mal diagnosticados. Esto despertó su interés en el síndrome de Rett, en un momento en que no había ningún informe de la enfermedad en los EEUU. Zoghbi publicó un artículo en 1985 que atrajo a muchos pacientes con síndrome de Rett al Hospital donde trabajaba, lo que le dio acceso a una gran cantidad de casos. Pasado dos años dejó de lado su carrera clínica y se formó como investigadora en genética motivada por desafío de encontrar las causas de las enfermedades, como el síndrome de Rett.

Mi trayectoria profesional quedó aún más marcada por una de mis pacientes. Ashley parecía sana al nacer, pero perdió el lenguaje y la motricidad alrededor de los dos años, y solo podía retorcerse las manos sin cesar. Ashley fue derivada por su pediatra, la Dra. Merlene McAlevy, quien sospechaba del síndrome de Rett basándose en un artículo que describía el síndrome por primera vez en inglés, publicado recientemente por Bengt Hagberg (octubre de 1983). Vi a Ashley con los doctores Alan Percy y Vincent Riccardi, el neurólogo y el genetista de guardia. Me intrigó el diagnóstico de Ashley, pero un encuentro fortuito una semana después consolidó mi relación con el síndrome de Rett. Como residentes, podíamos revisar los historiales clínicos y elegir a qué pacientes evaluar, y yo opté por ver a una niña de 12 años con parálisis cerebral. Cuando entró en la sala de exploración retorciéndose las manos, me di cuenta de inmediato de que no era parálisis cerebral, sino síndrome de Rett. Tras haber visto a dos niñas en una semana a pesar de que nadie había reportado el trastorno en Estados Unidos, concluí que debía haber más pacientes que simplemente no se estaban diagnosticando. Me puse en contacto con los voluntarios de nuestra clínica ambulatoria de neurología pediátrica, para que me ayudaran. Les di una lista de características clave y les pedí que buscaran los expedientes  que las incluyeran. En pocas semanas, identifiqué y examiné a seis niñas con síndrome de Rett. Después de verlas, no pude seguir siendo solo un clínico; tenía que averiguar qué les sucedía a estas pacientes y hacer algo para ayudarlas.

En 1988, el Grupo de Trabajo sobre Criterios Diagnósticos del Síndrome de Rett, bajo el auspicio de la Asociación Internacional del Síndrome de Rett, acordó un consenso sobre los criterios de exclusión que sirvieran para diferenciar el síndrome de Rett clásico de otras alteraciones neurológicas o metabólicas.
A comienzos de la década de 1990, Zoghbi inició su búsqueda para identificar el gen responsable del síndrome de Rett, suponiendo que el gen debía estar en el cromosoma X y que la mutación debía ser letal en varones. En 1992 se redujo el objetivo a una sección del cromosoma X. Después de varios años de investigación lograron acotar una región Xq28 como región candidata. Esta región contiene centenares de genes, todos los cuales debían ser investigados individualmente, a la búsqueda de alteraciones que no existieran en individuos normales.

A principio de los años 90 el Dr. Nieto Barrera, padre de la Neurología Infantil Andaluza y estudioso de la epilepsia en el Síndrome de Rett, junto con un pequeño grupo de padres, creo la Asociación Andaluza de Síndrome de Rett. Para su inauguración, el Dr. Nieto consiguió que el propio Andreas Rett viajara a Sevilla para estar presente en el acto de celebración oficial. Mi padre me contó como Manolo Nieto le dijo “¡Sierra, tú tienes que ir al aeropuerto a recoger al Dr. Rett!”. Mi padre, que por aquel entonces tenía un Dos Caballos con el asiento del copiloto descolgado, le daba vergüenza solo de pensar que tendría a tal eminencia sentado en esa mecedora al ritmo marcado por el retranque del motor durante los kilómetros que separan el aeropuerto de Sevilla. Finalmente, mi padre eludió la orden y se libro de tal fantástico encargo. Poco después, si pudo conocer a Andreas Rett en aquel acto abarrotado de padres y niñas, poco pudo hablar con él, pero si saber que se negó a que le invitaran a un café. Rett se consideraba un privilegiado por todo aquello que su trabajo le había proporcionado y no consentía que le pagaran nada allá donde iba. Esta aventura asociativa andaluza duro poco y en 1992 tomó el relevo la Asociación Valenciana de Síndrome de Rett, que no ha parado de crecer, convirtiéndose en 2010 en la actual Asociación Española del Síndrome de Rett (AESR), manteniendo su sede en la Comunidad Valenciana. En el año 2000, La Asociación Valenciana de Síndrome de Rett desempeña la tarea de traducir y editar el Manual de Síndrome de Rett de Kathy Hunter.

El Dr. Campos Castello fue pionero y siempre tuvo una dedicación especial por Síndrome de Rett a lo largo de su carrera. Su artículo de 1988, en el que presenta 15 casos, en el que por cierto también participa Ángel Riviere, debe de ser unos de los primeros esfuerzos en los que se comienza a identificar y estudiar el Síndrome de Rett en nuestro país. Mi padre me cuenta que el propio Dr. Campos y su equipo comenzaron a recorrer centros e instituciones donde estaban internados personan con afectaciones graves en búsqueda de las primeras niñas con Rett.

En el año 1994 se publica la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), el Síndrome de Rett fue incluido en la categoría global de Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGD) con criterios clínicos bien definidos, junto con otros trastornos: Trastorno Autista, Trastorno de Asperger, Trastorno Desintegrativo y TGD no especificado. Poco tardaron en aparecer algunos autores que cuestionaban la clasificación del Síndrome de Rett dentro de los TGD, que lo consideraban más como un trastorno neurológico y no mental o psiquiátrico. Ciertamente, el Síndrome de Rett tiene características propias que lo distancian del autismo, como puede ser la aparición en sexo femenino, mientras que el autismo tiene mayor predominio en sexo masculino, su patrón de pérdida de habilidades, estereotipias características, pérdida de la utilización propositiva de las manos, crisis de hiperventilación y un contacto ocular, aunque limitado podría resultar, curiosamente, intenso, como solía decir el Dr. Nieto “una mirada imantada” o como decía Alan Percy “son todo ojos” para hacer referencia a esa viveza que transmiten en su mirada.

La investigación genética del Rett estaba estancada, habían pasado varios años y los resultados habían sido escasos, la industria y entidades cada vez se mostraban más reticentes para dar su apoyo a la financiación en estos proyectos de investigación. La propia Dr. Huda Zogbhi se veía obligada a omitir el Síndrome de Rett en todas aquellas solicitudes dirigidas a instituciones para la búsqueda de fondos. Este panorama no era muy alentador, los propios becarios y estudiantes de post grado se negaron a trabajar en los proyectos de Rett.

Todo cambio, cuando una joven medica sin experiencia en investigación, llamada Ruthie Amir, cruzó la puerta del despacho de Zogbhi con la intención de unirse al equipo de laboratorio. Zogbhi le ofreció una beca postdoctoral con la condición de que siguiese trabajando en el Síndrome de Rett, trabajo que también pudo salir adelante gracias a una beca de la Asociación Internacional del Síndrome de Rett y otros fondos que permitirían continuar sustentarlo. En 1999, Ruthie encontró la mutación genética que causa Rett. Tuvo que ser un momento apasionante, después de tantos años de investigación. En menos de una hora Amir estaba en la casa de Zohbhi cargada de cuadernos y anotaciones, analizaron paciente tras paciente con una mutación en MECP2 que no se encontraba en los padres. Lo sabían, después de tantos años, tanto esfuerzo, y tanto apoyo y comprensión por las niñas con Síndrome de Rett y sus familias. Más de 30 años después de la primera descripción clínica del Síndrome, acababan de descubrir la mutación en el gen MECP2 como responsable del Síndrome.

En el año 1999, se lleva a cabo el primer estudio del síndrome de Rett en población española, coordinado por la Dra. Merce Pineda, junto con compañeros de la sociedad Española de Neurología Pediátrica. Participando en 2001, en la reunión de la European Paediatric Neurology Societys celebrada en Baden-Baden (Alemania), donde se revisaron los criterios diagnósticos y variantes fenotípicas.
Andreas Rett fallece en 1997, dos años antes de este descubrimiento del gen responsable de su síndrome.
Hoy día en una de las líneas de investigación más prometedoras, van dirigidas a la terapia génica con el objetivo de revertir el síndrome. Pero eso ya es otra historia.

Referencias
• Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999 Oct;23(2):185-8
• Campos Castelló J. Peral Guerra, M, Rivière Gómez, A., et al .Síndrome de Rett: Estudio de 15 casos».Anales españoles de pediatría, Vol. 28, No. 4, April 1988, pp. 286-292.
• Campos-Castelló J. et al. Síndrome de Rett: 50 años de historia de un trastorno aun no bien conocido. Medicina. 2007. Volume 67, Issue 6, 531-542.
• Hagberg, B., Hanefeld, F., Percy, A. K., & Skjeldal, O. H. (2002). An update on clinically applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. Comments to Rett Syndrome Clinical Criteria Consensus Panel Satellite to European Paediatric Neurology Society Meeting, Baden Baden, Germany, 11 September 2001. European Journal of Paediatric Neurology, 6(5), 293–297. https://doi.org/10.1053/EJPN.2002.0612
• Nieto-Barrera, M. Formas atípicas del síndrome de Rett. Rev Neurol 1999, 28(1), 101–104. https://doi.org/10.33588/rn.2801.98358
• Nieto-Barrera, M. Nieto-Jiménez, M.L. Silgestrom. Fenotipos clínicos del síndrome de Rett clásico. Rev Neurol 2003, 36(Suplemento 1), 146. https://doi.org/10.33588/rn.36S1.2002602
• Huda Y. Zoghbi, M.D., Alan K. Percy, M.D., Daniel G. Glaze, M.D., Ian J. Butler, M.B., M. Riccardi. Reduction of Biogenic Amine Levels in the Rett Syndrome.N Engl J Med 1985; 313:921-924. DOI: 10.1056/NEJM198510103131504
• https://www.kavliprize.org/huda-zoghbi-autobiography
• Percy A. The American history of Rett syndrome. Pediatr Neurol. 2014 Jan;50(1):1-3. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.018. Epub 2013 Nov 5. PMID: 24200039; PMCID: PMC3874243.
• Pineda, M et al. Estudio del síndrome de Rett en la población española. Rev Neurol 1999, 28(1), 105–109. https://doi.org/10.33588/rn.2801.98359
• Pineda M, Armstrong J, Monros E. Síndrome de RETT. Hallazgo del gen MECP2 como marcador genético. Archivos de Pediatría. 2000; 51: 83-85.
• Dra. Teresa Temudo. Neuropediatra. Directora Servicio de Neuropediatría Complejo Hospitalario de Oporto: https://www.anpar.pt/sindrome-derett/historia/historia-do-sindroma-de-rett
• T. Temudo, P. Maciel. Síndrome de Rett. Características clínicas y avances genéticos. Rev Neurol 2002, 34(Suplemento 1), 54. https://doi.org/10.33588/rn.34S1.2002031
• The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group. Diagnostic criteria for Rett syndrome. Ann Neurol. 1988 Apr; 23(4):425-8. doi: 10.1002/ana.410230432. PMID: 2454607.
• Mi Padre: José Sierra Rodríguez. Neuropediatra. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.